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nature子刊:解析22种癌症的代谢网络 收藏

生物通报道 来自哥伦比亚大学医学中心的研究人员,在一项大规模研究中分析了来自22个肿瘤类型的基因表达数据,识别了多个与癌症相关的代谢表达改变,并确定了数百个有可能切断肿瘤燃料供应,或是干扰它们合成必要构件能力的潜在药物靶点。这一研究在线发表在《自然生物技术》(Nature Biotechnology)杂志上。

癌症代谢是在20世纪早期癌症研究中占主导地位的一个研究领域,近期重新进入了复兴期。这些研究结果应该可以推动研究,促使开发出能够干扰癌症代谢的药物。

该研究的首席研究员、哥伦比亚大学医学中心生物医学信息学副教授Dennis Vitkup博士说:“这一新研究的重要之处在于它的范围。到目前为止,研究人员主要将焦点放在与主要代谢过程相关的少数基因上。我们的研究提供了基因表达水平上各种代谢改变的综合全局视图。”

细胞新陈代谢是一个动态的细胞反应网络,这一网络负责处理如葡萄糖等营养物质,以获得能量,并合成出生成新细胞元件所需的构件。为了支持失控性的增殖,癌细胞需要显著重编程及“增压”细胞的正常代谢信号通路。

1924年,第一个注意到癌症特异性代谢的德国生物化学家Otto Warburg,观察发现癌细胞通过特殊的方式利用葡萄糖为细胞生成了能量。Vitkup 说:“尽管在上个世纪全面绘制出了正常细胞中一系列生物化学信号通路的图谱。对于它们在癌症中的用途、调控以及重编程情况,我们仍然缺乏全面的认识。”

论文的第一作者、哥伦比亚大学博士后研究人员胡杰(Jie Hu,音译)说:“现在我们拥有的有点像一张静态线路图。我们知道街道在哪里,但我们不知道通过街道和十字路口的交通流量。研究人员所需的是像Google Traffic这样的图谱,能够显示汽车交通流量和动态变化。”

胡杰和Vitkup博士所开展的研究,朝着获取这一动态的癌症代谢视图迈出了重要的一步。值得注意的是,研究人员发现各种肿瘤之间肿瘤诱导的表达改变存在着显著的差异。尽管一些代谢改变,例如核苷酸生物合成和糖酵解增高,在所有肿瘤中似乎更为频繁地发生,但诸如氧化磷酸化等其他的一些代谢改变,而是异质性的。

论文的共同作者、麻省理工学院助理教授Matthew Vander Heiden 博士说:“我们的研究清楚地表明,在癌症代谢中没有单一的普遍的改变。这意味着了解癌症代谢中的转变,研究人员需要考虑不同的肿瘤类型使其代谢适应满足它们的特殊需要的机制。”

研究人员还发现这些表达改变可以模拟或是协同癌症突变驱动肿瘤形成。一个值得注意的例子是:异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase)。在胶质母细胞瘤和急性髓系白血病等几种癌症中,该酶发生突变,生成了一种特异的代谢产物2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarate,2-HG),促进了肿瘤生成。哥伦比亚大学小组发现,在携带这种频发突变的肿瘤中,异柠檬酸脱氢酶表达显著增高。这样的过表达有可能生成了一个高效的酶工厂,来过度生产2-羟基戊二酸。

通过这一分析,研究人员还在结肠癌中获得了一个有趣的研究发现。在几种其他类型的癌症中,琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase)和延胡索酸水合酶(fumarate hydratase),两种酶发生突变能够导致它们的底物延胡索酸和琥珀酸,流出线粒体并发生积聚,从而促进肿瘤形成。研究人员发现在结肠癌中,这些代谢产物积聚有可能是由于该酶表达显著降低所引起。来自结肠癌患者的代谢数据表明肿瘤中的延胡索酸浓度比正常组织显著增高,证实了这一点。

“这只是其中的几个例子,表明了癌细胞是如何利用不同的创造性的机制,来劫持初始(native)细胞代谢满足自身目的的,”Vitkup博士说。

对于寻找新药物靶点的癌症研究人员而言,Vitkup研究小组还发现了正常细胞与癌细胞在利用同工酶方面的数百个差异。这为关闭癌症燃料和补给线开辟了其他的可能性。同工酶通常催化相同的反应,但也具有不同的动力特性:一些能够迅速行动,支持快速生长;而另一些则更为迟钝。例如,在肾癌和肝癌中一种迅速行动的醛缩酶更为普遍,而在正常肾脏和肝组织中则是一种更典型的缓慢行动的醛缩酶。尽管过去已经知道了一些肿瘤中同工酶差异性表达的例子,哥伦比亚大学的研究人员发现了数百种具有癌症特异性表达模式的同工酶。“抑制肿瘤中特异的同工酶有可能是一种选择性击中癌细胞,而不影响正常细胞的方法,并有可能通过其他的同工酶实现这一效应,”胡杰博士说。

事实上,近期来自Matthew Vander Heiden实验室的一项研究,证实了靶向特异的同工酶——丙酮酸激酶M2的潜力,在肿瘤这一同工酶表达常常增高。“全面的表达分析表明,一种类似的方法有可能可以应用于其他多种情况下,”Vander Heiden说。靶向代谢有可能是一种从根源上攻击癌症的方法。Vitkup 说:“癌细胞通常利用多种途径开启它们的生长程序。你可以破坏一条,但细胞通常会寻找到另一条信号通路来启动增殖。靶向代谢有可能更为强有力,因为如果你夺取细胞的能量或原材料,它就无路可逃。”




 
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